2011/02
Statíny v liečbe neurologických ochorení
prof. MUDr. Ľubomír Lisý, DrSc.
Súč Klin Pr 2011; 2: 41–43
Súhrn
Pri klinickom použití statínov sa postupne ukázal ich účinok nielen na zníženie hladiny cholesterolu, ale aj na mnohé iné dôležité homeostatické mechanizmy v organizme. Ich použitie v neurológii je hlavne v prevencii cievnych mozgových príhod. Postupne sa začal využívať ich neuroprotektívny účinok v liečbe neurodegeneratívnych ochorení. Imunomodulačné účinky statínov sú využívané pri liečbe zápalových ochorení nervového systému, zvlášť pri ochorení typu sclerosis multiplex. Rozšírilo sa použitie statínov aj v iných medicínskych odboroch. Sú dobre tolerované a závažnejšie vedľajšie účinky sú zriedkavé.
Kľúčové slová
statíny – cievne mozgové príhody – neurodegeneratívne ochorenia – sclerosis multiplex
Statins in the treatment of neurological diseases
Summary
Clinical experience with statins showed that, apart from their effect on cholesterol level reduction, this drug group also impacts on a range of other important homeostatic mechanisms. The main use in neurology is in cerebrovascular events prevention. Their neuroprotective effect became useful in the treatment of neurodegenerative diseases. Immunomodulatory effects of statins are used to treat inflammatory diseases of nervous system, particularly sclerosis multiplex. Statins are used in other medical fields as well. Statins are well tolerated and serious adverse events are rare.
Keywords
statins – cerebrovascular events – neurodegenerative diseases – sclerosis multiplex
Uplynulo viac než 20 rokov od zavedenia prvého statínu do klinickej praxe pre liečbu dyslipidémie rizikových pacientov pre kardiovaskulárne ochorenia. Odvtedy sa vykonali mnohé klinické štúdie s inhibítormi 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A reduktázy (HMG-CoA). Preukázala sa ich bezpečnosť a účinnosť tak v primárnej, ako aj v sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení. Následne sa preukázala tiež účinnosť statínov u neurologických ochorení, a to nielen u cerebrovaskulárnych ochorení, ale tiež u ochorení neurodegene ratívnych, zápalových a metabolických [1–3]. Tento článok má upozorniť na širšie spektrum neurologických ocho rení potenciálne liečiteľných statínmi. Rozširujúce sa terapeutické využitie statínov možno vysvetliť tak spoločnými patogenetickými mechanizmami u rôz nych ochorení, ako aj širším spektrom ich farmakodynamického účinku.
SPOLOČNÉ PATOGENETICKÉ MECHANIZMY U NEUROLOGICKÝCH OCHORENÍ
Zistenie terapeutického účinku statínov u viacerých rôznorodých neurologických ochorení viedlo k úvahám o prítomnosti ich spoločných patogenetických mechanizmov [3–6]. U mnohých neurologických ochorení patologické procesy prebiehajú už pred ich klinickou manifestáciou. Komplexná interakcia genetických príčin a vplyvov prostredia vyústi do patogenetickej kaskády s následnou dysfunkciou a poškodením nervových buniek. Metabolická záťaž pri dysfunkcii homeostázy cholesterolu a spoluúčasť zápalu sprostredkovaného imunitným systémom podporujú rozvoj už pripravovaného poškodenia v nervovom systéme. Samotný cholesterol získaný z potravy je schopný indukovať systémovú zápalovú reakciu cez zvýšenie produkcie hepatálneho nukleárneho faktora kB. Patogenetická kaskáda postihnutia nervového systému môže byť aktivovaná aj cez isoprenoid, ktorý je medziproduktom biosyntetickej dráhy cholesterolu. Tento aktivuje skupinu malých signalizačných proteínov v bunke viažucich guanosin trifosfát (Rho, Ras a Rac).
RÔZNORODOSŤ FARMAKODYNAMICKÝCH ÚČINKOV STATÍNOV
Statíny majú viaceré farmakodynamické účinky, a to spojené, ako aj nespojené s cholesterolom. Inhibujú HMG-CoA reduktázu, dôležitý enzým pre produkciu cholesterolu. Sprostredkovaná inhibícia metabolickej dráhy cez Rho-kinázu má za následok zvýšenie aktivity endotelovej NO syntetázy a následnú vazodilatáciu mozgových ciev. Zápal statínmi je potláčaný aj priamou väzbou statínov k antigénu-1, ktorý ovplyvňuje funkciu leukocytov tým, že ako membránový integrin sa viaže k endoteliálnym adhezívnym molekulám, a tým kontroluje ich prienik cez hematoencefalickú bariéru. Statíny tiež znižujú aktiváciu T-buniek tlmením expresie antigénov hlavného histokompatibilného systému triedy II. Pôsobením statínov sa znižuje aktivita aj metaloproteinázy na úrovni hemato-encefalickej bariéry a súčasne sa tiež potláča excitačne-toxický účinok glutamátu. Tento pleiotrópny účinok statínov poskytuje viaceré možnosti k interakcii s patogenetickými kaskádami u neurologických ochorení.
STATÍNY A CIEVNA MOZGOVÁ PRÍHODA (CMP)
Prevencia a neuroprotekcia
Zvýšená hladina LDL-cholesterolu je jedným z rizikových faktorov aj pre vznik CMP. Liečba statínmi znižuje hladinu LDL-cholesterolu. Pri jej znížení hladiny o 10 % sa zaznamenalo zníženie rizika CMP až o 15 % [6]. Diabetes mellitus patrí tiež medzi hlavné rizikové faktory CMP. Vo veľmi významnej štúdii CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) sa zaznamenal pokles rizika CMP oproti placebovej skupine až o 48 % [7]. Význam dlhodobého podávania vysokej dávky atorvastatínu sa potvrdil v ďalšej významnej štúdii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol level) vykonanej u 4 731 pacientov, a to po predchádzajúcej CMP a TIA (tranzitórnom ischemickom ataku). Pacienti dostávali atorvastatín v dávke 80 mg/deň. Išlo o randomizovanú štúdiu s porovnaním k placebu. V priebehu 5-ročného sledovania sa v skupine liečenej atorvastatínom znížil výskyt CMP o 16 %. Výsledky týchto štúdií, ako aj ďalších, viedli k štandardnému zavedeniu preventívnej liečby CMP statínmi s vyššou dávkou a jej dlhodobým ponechaním, čo by sa malo praktizovať aj u nás. Podporu k použitiu statínov u cerebrovaskulárnych ochorení priniesli aj rozsiahlejšie vyhodnotenia viacerých štúdii so statínmi u CMP, ktoré vykonali Amarenco et al [8]. Títo urobili metaanalýzu 97 981 pacientov z 26 randomizovaných kontrolovaných štúdií pacientov liečených statínmi. Zaznamenali tu významné zníženie incidencie u všetkých typov CMP o 21 %. Nezistili pritom zvýšené riziko krvácavých cievnych mozgových príhod. Vo viacerých ďalších štúdiách sa potvrdil tiež priaznivý účinok statínov nezávislý od zníženia hladiny cholesterolu a zápalového markera (CRP) [9,10]. Tento pleiotropný mechanizmus účinku statínov podporujú aj viaceré experimentálne štúdie, v ktorých sa zistil tiež priaznivý účinok statínov pri CMP aj na zníženie objemu ischemického ložiska.
AKÚTNE PORANENIE MOZGU
Predklinické experimentálne štúdie preukázali neuroprotektívny účinok statínov aj u akútnej traumy mozgu. Podobne priaznivý účinok atorvastatínu sa pozoroval u traumy miechy. Neuroprotektívny účinok sprevádzala znížená expresia prozápalových cytokínov [11].
NEURODEGENERATÍVNE OCHORENIA
Predklinické štúdie preukázali priaznivý účinok statínov u tých pacientov s Alzheimerovou chorobou, kde sa zistila zvýšená hladina cholesterolu v krvi spolu s rizikovou alelou apolipoproteínu E4 [12]. V súvislosti s Parkinsonovou chorobou sa zisťuje vzťah poklesu hladiny intermediárneho metabolitu ubiquinonu koenzymu Q10 a to, či môže mať negatívny účinok na priebeh ochorenia. Predbežné výsledky klinických štúdií však nepotvrdili negatívny účinok statínov na samotný priebeh ochorenia.
ZÁPALOVÉ A AUTOIMUNITNÉ OCHORENIA
Experimentálne štúdie protizápalového účinku statínov na zápal v CNS sa vykonali hlavne na experimentálnom modely sclerosis multiplex [13]. Použitie atorvastatínu sa prejavilo útlmom aktivácie T-buniek. Predbežné klinické štúdie u pacientov so sclerosis multiplex preukázali priaznivý účinok statínov na zníženie počtu, ako aj objemu aktívnych demyelinizačných lézií v mozgu.
NEUROMETABOLICKÉ OCHORENIA
Priaznivý účinok statínov sa preukázal nielen pri ochoreniach CNS, ale aj pri ochoreniach periférneho nervového systému. Zvlášť to bolo dokumentované u periférnej diabetickej neuropatie. Priaznivý účinok nebol podmienený priamo znížením hladiny cholesterolu. Pozitívne účinky statínov sa pozorovali aj u niektorých vrodených neurometabolických ochorení (Niemann-Pick ochorenie typu C, na X-chromozom viazaná adrenálna leukodystrofia a autozomove zdedená neuroviscerálna lipidóza [14,15]).
NEŽIADUCE ÚČINKY STATÍNOV
Na základe doterajších klinických skúseností sú statíny relatívne bezpečné lieky. Pri použití vysokej dávky statínu sa môže prejaviť hepatotoxicita u menej než 3 % liečených osôb. Táto je zväčša asymptomatická a môže sa upraviť znížením dávky. Pri liečbe statínami sa môžu objaviť tiež myalgie. Prejavy myopatického účinku statínov sú sprevádzané zvýšením hladiny sérovej kreatin-kinázy o viac než desaťnásobok. Výskyt myopatie je zriedkavý a pozoroval sa u menej než 0,2 % pacientov pri liečení jak vysokými, ako aj nízkymi dávkami statínov. Objavenie sa rhabdomyolýzy s následným poškodením obličiek je zriedkavé a uvádza sa len u 1,6 pacientov na 100 000 liečených
v priebehu roka. Relatívne riziko zhoršenia ochorenia sa pozorovalo tiež u osôb s myastenia gravis [16]. O dĺžke podávania maximálnych dávok statínov, nerešpektujúc aktuálne parametre lipidového metabolizmu, sa vedú zatiaľ interdisciplinárne polemiky.
ZÁVERY
Postupne sa ukázala oprávnenosť liečby viacerých neurologických ochorení statínmi. Týka sa to nielen prevencie náhlych cievnych mozgových príhod, kde viaceré rozsiahlejšie multicentrické štúdie potvrdili opodstatnenosť tejto liečby, ale aj mnohých ďalších neurologických ochorení či už viac degeneratívneho, alebo zápalového charakteru. Pokračujúce sledovania terapeutického účinku statínov postupne prinášajú nové indície pre ďalšie rozšírenie ich terapeutického použitia.
Literatúra
1. Wang Q, Yan J, Chen X at al. Statins: Multiple neuroprotective mechanisms in neurodegenerative diseases. Exp Neurol 2011; 230(1): 27–34.
2. Butterfield DA, Barone E, Mancuso C. Cholesterol-independent neuroprotective and neurotoxic activities of statins: Perspectives for statin use in Alzheimer disease and other age-related neurodegenerative disorders. Pharmacoll Res 2011; 64(3): 180–186.
3. Barone E, Cenini G, Di Domenico F et al. Long-term high-dose atorvastatin decreases brain oxidative and nitrosative stress in preclinical model of Alzheimer disease: a novel mechanism of action. Pharmacol Res 2011; 63(3): 172–180.
4. Kuller LH. Statins and dementia. Curr Atheroscler Rep 2007; 9(2): 154–161.
5. Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M et al. Effects of intense LDL-C reduction in patients with stroke or transient ischemic attack: the SPARCL trial. Stroke 2007; 38(12): 3138–3204.
6. Amarenco Plabreuche J, Lavalle P. et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up tu date metaanalysis. Stroke 2004; 35: 2902–2909.
7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular diseases with atorvastatin in type 2 diabetes in the 3 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685–696.
8. Amarenco P, Benavente O, Goldstein LB et al. Results of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial by stroke subtypes. Stroke 2009; 40: 1405–1409.
9. van der Most PJ, Dolga AM, Nijholt IM et al. Statins: mechanisms of neuroprotection. Prog Neurobiol 2009; 88(1): 64–75.
10. Fonseca AC, Resende R, Oliveira CR at al. Cholesterol and statins in Alzheimer’s disease: current controversies. Exp Neurol 2010; 223(2): 282–293.
11. Neuhaus O, Stüve O, Archelos JJ et al. Putative mechanisms of action of statins in multiple sclerosis – comparison to interferon-beta and glatiramer acetate. J Neurol Sci 2005; 233(1–2): 173–177.
12. Cucchiara B, Kasner SE. Use of statins in CNS disorders. J Neurol Sci 2001; 187(1–2): 81–89.
13. de Sousa E, Howard J. More evidence for the association between statins and myasthenia gravis. Muscle Nerve 2008; 38(3): 1085–1086.