2014/01
Liečba založená na inkretínovom účinku
MUDr. Vladimír Uličiansky
Súč Klin Pr 2014; 1: 20–26
Súhrn
Glukagónu podobný peptid 1 (GLP-1), je inkretínový hormón, ktorý stimuluje sekréciu inzulínu, potláča sekréciu glukagónu, spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka a znižuje chuť do jedla a príjem potravy. Inkretínová liečba je realizovaná pomocou agonistov GLP‑1 receptorov (GLP‑1 RA) alebo inhibítormi dipeptidyl peptidazy‑ 4 (iDPP‑ 4). Dipeptidyl peptidaza‑ 4 je enzým, ktorý inaktivuje endogénny GLP‑1. Tieto látky zlepšujú glykemickú kompenzáciu znížením hladín glykémie nalačno, postprandiálnej glykémie a HbA1c s redukciou hmotnosti (GLP‑1 RA) alebo bez prírastku na hmotnosti (iDPP‑ 4). Táto liečba je bezpečná s veľmi nízkym rizikom hypoglykémie, má potenciál na priaznivý vplyv na kardiovaskulárny systém a na funkciu B buniek.
Kľúčové slová
diabetes mellitus 2. typu – liečba založená na inkretínovom účinku – agonisty GLP‑1 receptorov – inhibítory dipeptidyl peptidazy‑4 – kardiovaskulárne účinky inkretínovej liečby
Summary
Treatment based on the incretin effect. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) is an incretin hormone that stimulates insulin secretion and suppresses glucagon secretion, decelerates gastric emptying and reduces appetite and food intake. Incretin therapy is implemented with GLP-1 receptor agonists (GLP-1 RA) or with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (iDPP-4). Dipeptidyl peptidase-4 is an enzyme which inactivates endogenous GLP-1. These substances improve glycaemic control by reduction of fasting and postprandial glucose levels and HbA1c levels with weight loss (GLP-1 RA) or without weight gain (iDPP-4). This therapy is safe with a very low risk of hypoglycaemia and has a potentially favourable effect on the cardiovascular system and B-cell function.
Keywords
type 2 diabetes mellitus – incretin effect-based therapy – GLP-1 receptor agonists – dipeptidyl peptidase-4 inhibitors – cardiovascular effects of incretin therapy
Liečba založená na inkretínovom účinku je dobrým príkladom toho, ako pokroky v patofyziológii diabetes mellitus vedú k vývoju nových liečiv a k ich následnému uplatneniu v širokej klinickej praxi.
Na základe fyziologických štúdií je dokázané, že po perorálne podanej glukóze je zvýšenie inzulínovej sekrécie oveľa výraznejšie než po podaní glukózy intravenózne. Tento fenomén sa nazýva inkretínový účinok (efekt) (obr. 1).
Inkretínový účinok je sprostredkovaný glukoregulačnými hormónmi – inkretínmi, z ktorých najväčší význam majú glukózodependentný inzulinotropný polypeptid (Glucose‑dependent Insulinotropic Polypeptide – GIP) a glukagónu podobný peptid 1 (Glucagon‑Like Peptid 1 – GLP‑1).
GLP‑1 je peptid, ktorý je odštiepený z proglukagónu a je uvolňovaný L‑bunkami tenkého čreva po príjme zmiešaného jedla, hlavne s obsahom sacharidov alebo tukov. Jeho najdôležitejším fyziologickým účinkom je regulácia postprandiálnej glukózovej homeostázy.
Pôsobenie GLP‑1 je sprostredkované pôsobením na GLP‑1 receptory, ktoré sú exprimované v rôznych tkanivách, ako sú pankreatické ostrovčeky, pľúca, srdce, obličky, žalúdok, mozog, endoteliálne bunky, bunky hladkého svalstva ciev a kardiomyocyty.
Účinok GLP‑1 zahrňuje: stimuláciu sekrécie inzulínu glukozo‑ dependentným spôsobom, supresiu glukagónu, zníženie chuti do jedla a príjmu potravy, spomaľovanie vyprázdňovania žalúdka. Podľa experimentálnych štúdií GLP‑1 vedie k zvýšeniu masy B buniček stimuláciou rastu a diferenciácie prekurzorových buniek na B bunky a inhibíciou apoptózy B buniek [2,3].
Receptory pre GLP‑1 sa nachádzajú aj v srdci. U zvierat expozícia GLP‑1 znižovala veľkosť myokardiálnej nekrózy pri indukovanom infarkte myokardu. Pri dilatačnej kardiomyopatii GLP‑1 zvyšoval vychytávanie glukózy a zlepšoval funkciu ľavej komory. V experimentálnych štúdiách GLP‑1 zlepšoval endoteliálnu dysfunkciu. Niektoré štúdie u ľudí zistili po podaní GLP‑1 zlepšenie prežívania myokardiálnych buniek počas ischémie a tiež zlepšenie funkcie ľavej komory u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Sedemdesiatdvahodinová infúzia GLP‑1 po akútnom infarktemyokardu komplikovanom ťažkou systolickou dysfunkciou a úspešnej angioplatike zlepšila regionálnu aj celkovú funkciu myokardu [4–6].
Biologický polčas GLP‑1 je 1–2 minúty. V organizme sa GLP‑1 rýchlo inaktivuje enzýmom dipeptidylpeptidázou 4 (DPP‑ 4). DPP‑4 je aminopeptidáza odštepujúca dipeptidy z N‑ konca peptidov a proteínov, čím inaktivuje okrem inkretínov aj viacero ďalších peptidov a proteínov.
Intravenózna aplikácia GLP‑1 normalizuje hladiny glykémie u väčšiny pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2). GLP‑1 podávaný kontinuálnou subkutánnou infúziou znižuje hladiny glykovaného hemoglobínu HbA1c [3].
Inkretíny sú u pacientov s DM2 zodpovedné len za 30 % postprandiálnej inzulínovém odpovede. Plazmatické koncentrácie GLP‑1 sa vo všeobecnosti nelíšia u ľudí s normálnou glukózovou toleranciou, poruchou glukózovej tolerancie (PGT) alebo pri DM2. Odpoveď B buniek pankreasu na príjem jedla je však pri PGT a DM2 znížená. Tento fakt bol dokázaný po intravenóznom podaní GLP‑1 za kontrolovaných klinických podmienok [7].
Zlepšenie glukózového metabolizmu v dôsledku multifaktoriálneho účinku GLP‑1 viedlo k vývoju nových liekov:
a) Agonisty GLP‑1 receptorov (GLP‑1 RA), ktoré napodobňujú účinok GLP‑1 (inkretínové mimetiká) a sú rezistentné na degradáciu DPP‑ 4. GLP‑1 RA sa viažu na receptory GLP‑1 a spôsobujú ich aktiváciu.
b) Inhibítory dipeptidylpeptidazy‑ 4 (iDDP‑4) vedú k zabráneniu enzymatickém degradácie endogénneho GLP‑1 pôsobením DPP‑ 4 (obr. 2). Vplyvom iDPP‑ 4 dochádza ku zvýšeniu hladín endogénneho GLP‑1 vo fyziologickom rozmedzí. Účinok iDPP‑ 4 je tiež sprostredkovaný cez GLP‑1 receptor. Plnohodnotný efekt iDPP‑ 4 je viazaný na prítomnosť dostatočnej sekrécie vlastného GLP‑1.Okrem toho iDPP‑ 4 zvyšujú hladiny ďalších peptidov, ktoré môžu mať vazoaktívny a pravdepodobne aj kardiálny účinok: natriuretický peptid B (BNP), neuropeptid Y, peptid YY, chemokín SDF 1a (stromal cell‑ derived faktor 1a) [8,9]. Porovnanie účinku GLP‑1, agonistov GLP‑1 receptorov a inhibítorov DPP‑4 je v tab. 1. V klinických štúdiách s GLP‑1 RA došlo k poklesu HbA1c o 1– 2 % DCCT a k poklesu telesnej hmotnosti (2–5 kg). Pri podávaní iDPP‑ 4 bolo zníženie HbA1c v rozsahu 0,5– 1,0 % DCCT, pričom nebol pozorovaný prírastok na hmotnosti [2].
Ad a) Agonisty GLP‑1 receptorov (GLP‑1 RA) sa rozdeľujú do dvoch základných skupín [11–16]: a) látky na báze exendinu‑4 (exenatid, exenatid s predĺženým uvoľňovaním, lixisenatid), b) látky na báze GLP‑1 (liraglutid).
GLP‑1 RA sa podávajú subkutánne, stimulujú pankreatickú sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy, potláčajú neprimerane zvýšenú sekréciu glukagónu, spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka a potláčajú chuť do jedla. Vedú k redukcii telesnej hmotnosti. Medzi nežiaduce účinky patrí mierna až stredne závažná nauzea, ktorá postupne ustupuje v priebehu liečby. Liečba agonistom GLP‑1 receptorov má nízky výskyt hypoglykémie a okrem účinku na glykemickú kompenzáciu (zníženie glykémie nalačno a hlavne postprandiálnej glykémie), má potenciálny účinok na masu B buniček pankreasu.
Exenatid je syntetická verzia exendinu‑4, ktorý bol izolovaný zo slín kôrnatca jedovatého (Heloderma suspectum). Exenatid sa skladá z 39 aminokyselín, je z 53 % homológny s natívnym GLP‑1, je rezistentný voči štiepeniu enzýmom DPP‑ 4. Biologický polčas exenatidu je 2,4 hod. Zaraďuje sa medzi krátkodobo pôsobiace GLP‑1 RA. S exenatidom boli vykonané tri základné registračné štúdie tretej fázy a niekoľko randomizovaných multicentrických štúdií, ktoré používali ako komparátor placebo, orálne antidiabetiká alebo inzulín.
Exenatid s postupným uvoľňovaním (exenatid QW) patrí medzi dlhodobo pôsobiace GLP‑1 RA. Ide o jediný GLP‑1 RA v klinickej praxi, ktorý sa aplikuje jedenkrát týždenne („once weekly“). Exenatid QW bol sledovaný v programe šiestich randomizovaných klinických štúdií DURATION. Ako komparátor bola použitá jednak krátko účinkujúca forma exenatidu, ale aj sitagliptín, pioglitazón, inzulín glargín a liraglutid.
Liraglutid je dlhodobo pôsobiaci GLP‑1 RA, ktorý je z 97 % homológny s natívnym GLP‑1. Klinický program LEAD podrobne hodnotil účinnosť a bezpečnost liečby liraglutidom u DM2 v monoterapii a v prídavnej liečbe k rôznym OAD. Komparátorom bolo placebo alebo metformín, glimepirid, roziglitazón, inzulín glargín a exenatid.
Lixisenatid je krátkodobo pôsobiaci GLP‑1 RA na báze exendinu‑ 4. Účinnost a bezpečnosť lixisenatidu v liečbe pacientov s DM2 bola sledovaná v programe štúdií GetGoal. V týchto štúdiách bol lixisenatid podávaný v monoterapii alebo v kombinácii s metformínom, sulfonylureou alebo s pioglitazónom. V samostatnej štúdii bola hodnotená kombinácia lixisenatidu s bazálnym inzulínom.
Na základe podkladov z klinických štúdií boli schválené Európskou liekovou agentúrou (EMA) indikácie a kombinácie GLP‑1 RA s inými antidiabetikami (tab. 2).
Pridanie agonistov GLP‑1 receptorov k predchádzajúcej liečbe prichádza do úvahy hlavne u pacientov DM2 a s obezitou, u ktorých je dôležitým liečebným cieľom pokles hmotnosti. Tieto látky sú účinné aj pri vyšších hodnotách HbA1c. Kombinácia metformín + atomista GLP‑1 receptorov môže byť alternativou kombinácie metformínu so SU derivátom, či tiazolidíndiónom. Kombinácia metformín + agonista GLP‑1 receptorov môže byť uprednostnená pred kombináciou metformín + inzulín, ak je obava z priberania na hmotnosti pri liečbe inzulínom.
K najnovším terapeutickým trendom patrí kombinácia agonistov GLP‑1 receptorov a bazálneho inzulínu. Medzi preferované indikácie patrí, okrem vplyvu na HbA1c a glykémiu nalačno, hlavne ovplyvnenie postprandiálnej glykémie.
Ad b) Inhibítory dipeptidyl peptidázy 4 (iDPP‑4) predstavujú skupinu liekov, medzi ktoré patria sitagliptín, vilagliptín, linagliptín, saxagliptín a alogliptín.
Podanie iDPP‑ 4 vedie k zvýšenej odpovedi sekrécie inzulínu na glukózový podnet a k zníženiu hladín glukagónu. V dôsledku týchto faktorov dochádza k zníženiu výkyvov glykémie po perorálním príjme glukózy alebo jedla a tiež k zníženiu glykémie nalačno. Inhibítory DPP‑4 nevyvolávajú hypoglykémiu a sú hmotnostne neutrálne. Majú nízky výskyt nežiaducich účinkov [2,10,17].
Inhibítory DPP‑ 4 sa líšia v chemickej štruktúre, selektivite in vitro, v spôsobe metabolizmu, v spôsobe eliminácie (renálna a hepatálna), v preklinickej toxicite, v terapeutickej dávke, vo frekvencii podávania a v použití u subpopulácií pacientov (pacienti s porušenou renálnou, či hepatálnou funkciou). Podobnosti iDPP‑ 4 sú v účinnosti na zníženie HbA1c, v znášanlivosti a bezpečnosti [9].
EMA schválila použitie iDPP‑ 4 v monoterapii pre sitagliptín, vildagliptín, linagliptín a saxagliptín.
V dvojkombinácii s metformínom, sulfonylureou alebo tiazolidíndiónom sa môže používať sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín a alogliptín. Linagliptín má schválenú dvojkombináciu len s metformínom. V trojkombinácii s metformínom a sulfonylureou je možné podávanie všetkých iDPP‑ 4. Trojkombináciu s metformínom a tiazolidíndiónom má schválenú sitagliptín a alogliptín. Do kombinovanej terapie s inzulínom (s metformínom alebo bez neho) sú v súčasnosti schválené všetky iDPP‑4.
Vo fixnej kombinácii liečiv s metformínom sú EMA schválené všetky iDPP‑ 4. Alogliptín má schválenú fixnú kombináciu s pioglitazónom [17].
