2012/1
Metabolický význam a terapeutické možnosti tiamínu a benfotiamínu
MUDr. Peter Minárik
PharmDr. Daniela Mináriková, PhD.
Súč Klin Pr 2012; 1: 37–46
Súhrn
Tiamín (vitamín B1), voľakedy nazývaný aj ako „antiberiberi“ faktor, patrí do skupiny vo vode rozpustných vitamínov B komplexu. Bol izolovaný z ryžových otrúb v roku 1926. Jeho nedostatok sa prejaví súborom závažných, prevažne neurologických a kardiologických príznakov, známych pod názvom choroba beri-beri. V rozvojových krajinách sa beri-beri stále vyskytuje. Vo vyspelých krajinách trpia na nedostatok vitamínu B1 predovšetkým chronickí alkoholici. Črevná resorpcia vitamínu B1 – tiamínu rozpustného vo vode je nízka a pri terapeuticky odôvodnených dávkach tvorí iba 4 – 6 %. Vitamín B1 – tiamín je dôležitým kofaktorom pri metabolizme cukrov a rozvetvených aminokyselín, ale zúčastňuje sa aj syntézy tukov. Pri jeho nedostatku dochádza k celkovému poklesu glycidového metabolizmu ako aj poklesu interakcií s metabolizmom aminokyselín s následnými závažnými následkami. Z lipofilných derivátov tiamínu sa liečebne používa benfotiamín („pro-drug“), ktorý sa syntetizoval začiatkom 60. rokov. Vysokú biologickú dostupnosť benfotiamínu potvrdili výsledky mnohých vedeckých štúdií. Benfotiamín blokuje hlavné patofyziologické mechanizmy hyperglykemického poškodenia pri cukrovke, a má preto priaznivý liečebný účinok na diabetické komplikácie (neuropatia, retinopatia, nefropatia). Benfotiamín sa pri liečbe polyneuropatií používa buď samostatne, alebo v kombinácii s pyridoxínom (vitamínom B6), cyanokobalamínom (vitamínom B12), alebo kyselinou alfa-lipoovou.
Kľúčové slová
tiamín – benfotiamín – vitamín B1 – beri-beri – diabetické komplikácie – polyneuropatie
Thiamine and benfotiamine – metabolit role and therapeutic use
Summary
Thiamine (vitamin B1) has for many years been called “anti-beriberi” factor. It is one of the water-soluble vitamins. It was isolated from a rice bran in 1926. Insufficient intake of vitamin B1 is associated with a complex of serious, especially neurological and cardiological symptoms, well-known as the beriberi disease. In well-developed countries, lack of vitamin B1is mostly seen in chronic alcoholics. Absorption of the water soluble vitamin B1 from the bowel is relatively small and only 4 – 6% of a therapeutic dose is absorbed. Vitamin B1 – thiamine - is an important co-factor in the metabolism of carbohydrates and of branched chain amino acids, and it also partakes in the lipid synthesis. Its insufficiency leads to reduced carbohydrate metabolism and decreased interactions with amino acid metabolism. Severe consequences may follow. A liposoluble thiamine derivative and a “pro-drug” benfotiamine synthetized in the early 1960s, is the most frequently used agent. High bioavailability has been confirmed by the results of various clinical trials. Benfotiamine is able to block the main pathophysiological mechanisms of hyperglycemic damage in diabetic patients and hence has positive effect on diabetic complications, such as neuropathy, retinopathy and nephropathy. Benfotiamine can be used alone or in combination with vitamin B6 (pyridoxine), vitamin B12 (cyanocobalamine) and alpha lipoic acid.
Keywords
thiamine – benfotiamine – vitamin B1 – beriberi – diabetic complications – polyneuropathy
TROCHU HISTÓRIE NA ÚVOD
Tiamín (vitamín B1) bol v minulosti známy skôr pod názvom aneurín (antineuritický vitamín). Chemicky sa dá vyjadriť vzorcom 3-(4-amino-2-metylpyrimidin-5-ylmetyl)-5-(2-hydroxyetyl)-4-metyltiazolium alebo 2-[3-[(4-amino-2-metylpyrimidin-5-yl)metyl]-4-metyl-tiazol-5-yl] etanol (obr. 1) [1,2]. Sumárny molekulárny vzorec tiamínu je C12H17CIN4OS.
História objavenia vitamínu B1 spadá do oblasti druhej polovice 19. a prvej polovice 20. storočia. Ťažkým, neraz až smrteľným neurologickým ochorením, nazývaným beri-beri, trpeli predo všetkým vojaci – námorníci pri dlhých pobytoch na mori a jednostrannej potrave. Prvými vedcami, ktorí zistili súvislosť medzi chorobou beri-beri a charakterom potravy, boli vojenskí lekári. Japonský námorný lekár Kanehiro Takaki (1849 – 1920) už v roku 1884 vyslovil hypotézu, že beri-beri námorníkov je dôsledkom jednostrannej potravy a nedostatočnej výživy. Keď sa k lúpanej ryži pridalo mäso, mlieko, chlieb a zelenina, ochorenie beri-beri sa u námorníkov ani počas dlhej 9-mesačnej plavby nevyskytovalo. Neskôr sa zistilo, že aj konzumácia nelúpanej celozrnnej ryže s obsahom otrúb (a takisto aj celozrnných obilnín) je schopná chorobe beri-beri zabrániť. Tak vznikol pojem antiberiberi faktor. Ďalší pokrok pri objavovaní vitamínu B1 a vitamínov ako takých prišiel až v 20. storočí.
Názov „vitamíny“ pochádza od poľské ho biochemika Casimira Funka (1884 – 1967), ktorý okrem rôznych krajín Európy pôsobil vedecky prevažne v USA. Pretože antiberiberi faktor obsahoval aminoskupinu s dusíkom, a na vyše sa jednalo o látku životne dôležitú pre zdravie človeka, Funk v roku 1912 predpokladal, že sa jedná o „vitálny amín“ alebo skrátene „vitamín“. Podobne aj pri ďalších vitálne dôležitých esenciálnych látkach (vitamín B3-niacín-[pelagra], vitamín C-kyselina askorbová [skorbut], vitamín D-kalciferol [rachitída]) sa spočiatku predpokladalo, že sa jedná o vitálne dôležité amíny. Aj keď neskoršie chemické rozbory nepotvrdili, že by životne dôležité esenciálne mikroživiny patrili chemicky medzi amíny, vžitý názov „vitamíny“ sa im už ponechal [3].
Prvým, presne popísaným vitamínom zo skupiny B vitamínov rozpustných vo vode bol práve tiamín. Izolovali ho v roku 1926 z ryžových otrúb holandskí chemici Barend Coenraad Petrus Jansen (1884 – 1962) a jeho blízky kolega Willem Frederik Donath (1889 – 1957) a štruktúru tohto vitamínu v roku 1934 popísal jeho kolega Robert Runnels Williams (1886 – 1965). Vitamín B1 spočiatku nazývali ako „antiberiberi faktor“. V roku 1936 sa obom chemikom podarilo tiamín syntetizovať [4,5]. V roku 1937 Lohman a Schuster zistili, že difosforylovaný derivát tiamínu (tiamíndifosfát, TDP) pôsobí ako kofaktor pri oxidačnej dekarboxylácii pyruvátu [6].
VITAMÍNY – CELKOVÝ PREHĽAD
Mikronutrienty delíme na vitamíny a mi nerálne látky. Tie sa podľa prijímaného množstva rozdeľujú na makroelementy (prijímané v dávkach väčších ako 100 mg denne), mikroelementy (prijímané v množstve od 1 do 100 mg denne) a stopové prvky (mikrogramové dávky denne) [7].
Vitamíny sú nevyhnutnou súčasťou výživy človeka. Aj keď každodenná potreba ich príjmu tvorí iba nepatrné množstvo, patria vitamíny medzi nenahraditeľné (esenciálne) živiny. Pre ich nenahraditeľnosť a súčasne pre dostačujúce malé množstvá nevyhnutné pre zachovanie zdravého metabolizmu a fungovania organizmu, sa vitamíny radia medzi tzv. esenciálne mikroživiny. Z funkčného hľadiska sú vitamíny väčšinou súčasťou niektorých koenzýmov, ktoré spolu s bielkovinovou molekulou vytvárajú komplexné enzýmy, ktoré sú zapojené do väčšiny základných metabolických procesov [8]. Vitamíny sa delia do dvoch základných skupín – na vitamíny rozpustné vo vode a vitamíny rozpustné v tukoch [9].
Počas predchádzajúcich rokov vedecky nahromadené fakty prinášali stále viac dôkazov o dôležitej úlohe vitamínov a minerálnych látok pri prevencii chorôb a podpore celkového zdravia. Mnoho ľudí, ktorí majú voľný prístup k dostatočnému množstvu potravy, majú zároveň aj širokú slobodu výberu konkrétnych potravín. Veľká dostupnosť širokého spektra potravín, predovšetkým potravín rýchleho občerstvenia („fast food“) vo väčšine krajín sveta, spolu s mestským životným štýlom nemusia byť dostatočným faktorom adekvátneho príjmu vitamínov a minerálnych látok [10]. Podľa mnohých objektívnych údajov z literatúry pokiaľ chýbajú vitamíny, intermediárny metabolizmus makroživín nemusí prebiehať optimálne. Niektoré vitamíny hrajú kľúčovú – niekedy i kritickú – úlohu pri metabolizme makroživín, kde pôsobia ako kofaktory a koenzýmy [11]. Systematický prísun vitamínov má za cieľ:
- udržať optimálny klinický stav;
- zabrániť rozvoju klinických príznakov deficitu;
- a podporovať fyziologické funkcie, akými sú napríklad regulácia imunitnej odpovede alebo hojenie rán [12].
Prehľad vitamínov, ich hlavných potravinových zdrojov, denných výživových odporučených dávok a hlavných príznakov pri ich deficite je uvedený v tab. 1.
Hlavné biologické a fyziologické úlohy vitamínov zo skupiny B komplexu ako koenzýmov a stručný prehľad symptómov ich klinického nedostatku uvádza tab. 2.
VITAMÍN B1 – TIAMÍN
Chémia
Tiamín (vitamín B1) je tepelne pomerne stabilná vo vode rozpustná zlúčenina. Obsahuje pyrimidín a tiazolové jadro prepojené metylénovým premostením. Zlúčeniny tiamínu obsahujú mono-, pyro- a trifosfátové formy, ako aj syntetický hydrochlorid a o niečo menej vo vode rozpustnú mononitrátovú soľ. Dostupné sú aj syntetické, vo vode nerozpustné zlúčeniny tiamínu [13]. Tiamín pyrofosfát je difosfátovou formou tiamínu (vitamínu B1) a takáto forma sa vyskytuje v potravinách, a to v zelenine, obilninách, strukovinách, mäse, kvasniciach a v E. coli (Golda et al, 2004; Watanabe et al, 2004; Machlin, 1984). Tiamín pyrofosfát (kokarboxyláza) je enzymaticky aktívnou formou vitamínu B1 (Machlin, 1984) [14]. Chemický vzorec tiamínu je zobrazený na obr. 1. Vizuálne porovnanie chemických štrukturálnych vzorcov jednotlivých molekúl tiamínu je na obr. 2. Tiamín monofosfát a tiamín pyrofosfát sa používajú ako zdroje vitamínu B1 v doplnkoch výživy.
Výskyt v potravinách, doplnkoch výživy a liekoch
Medzi potraviny, ktoré sú bohatým zdrojom tiamínu, patria celozrnné obilniny, mäso a mäsové výrobky, zelenina, ovocie, strukoviny, vajcia a mliečne výrobky. Sú krajiny, kde sa tiamínom obohacujú niektoré potraviny. Napríklad vo Veľkej Británii je povinná fortifikácia bielej a hnedej ryže, a to až do úrovne nie menšej ako 0,24 mg/100 g múky. Týmto opatrením sa nahrádzajú straty, ktoré vznikajú počas výroby. Obilné výrobky sú preto (vo Veľkej Británii) takisto dobrým zdrojom tiamínu [13].
Mononitrátové a hydrochloridové zlúčeniny tiamínu sa vyskytujú vo viaczložkových multivitamínových liekoch a používajú sa pri deficite tiamínu, a to na prevenciu v dávke 1 – 5 mg denne a na liečbu v dávke 10 – 35 mg denne. Takisto sú dostupné aj prípravky s výlučným obsahom tiamínu a s dávkou niekedy až do 300 mg [13].
Telesné zásoby, požiadavky a odporúčané denné dávky
Zásoby tiamínu v organizme sú nízke, a preto sme odkázaní na jeho pravidelný príjem. Celkový obsah vitamínu B1 v našom tele je 30 mg, z tohto množstva sa 40 % nachádza vo svaloch [15]. Požiadavky na príjem tiamínu sú závislé od spotrebovanej energie [13]. Keďže tiamín podporuje využitie energie, požiadavky na jeho príjem sa už tradične odvodzujú od energetického príjmu. Príjem energie kolíše okrem iného od fyzickej aktivity [10]. Minimálne potrebné množstvo vitamínu B1 u človeka je 0,3 mg na 1 000 kcal/4 200 kJ. Odporúča sa, aby dospelá populácia denne prijímala 100 μg = 0,1 mg na 1 MJ/1 000 kJ/238 kcal, čo vedie k priemernému dennému príjmu 1,0 – 1,2 mg za deň. Pre ľudí s energetickým príjmom menším ako 8 MJ/8 000 kJ/1 900 kcal denne je minimálny denný odporúčaný príjem vitamínu B1 0,8 mg [1]. Pre prevenciu jeho nedostatku sa odporúča denný príjem 1,3 až 1,5 mg u mužov a 1,1 až 1,3 mg u žien. Počas tehotenstva je potrebné zvýšiť uvedené množstvo o 0,3 mg, v období dojčenia o 0,5 mg na deň [15]. Zmiešaná expertná komisia FAO/WHO pre posúdenie požiadaviek vitamínov a minerálnych látok na svojom zasadaní v roku 2001 stanovila požiadavky pre tiamín (tab. 3).
Funkcia
Tiamín sa vo forme koenzýmu priamo podieľa na metabolizme glycidov. Reguluje metabolizmus glukózy a zabezpečuje tak tvorbu energie pre centrálny nervový systém a udržiava normálnu činnosť svalov (vrátane srdcového svalu).
Vitamín B1 – tiamín funguje v organizme vo forme tiamíndifosfátu (TDP) a tiamínpyrofosfátu (TPP) ako koenzým pri rôznych enzymatických reakciách. Predovšetkým je dôležitým kofaktorom pri metabolizme cukrov a rozvetvených aminokyselín, ale zúčastňuje sa aj syntézy tukov. Tiamíndifosfát sa zúčastňuje ako koenzým pri premene kyseliny pyrohroznovej na acetyl-CoA a ako koenzým transketolázy, dôležitého enzýmu pentózového cyklu. Okrem toho sa zúčastňuje pri premene kyseliny 2-oxoketoglutarovej na sukcinyl-CoA v citrátovom cykle. Následkom úzkeho prepojenia s metabolizmom vznikajú interakcie s ostatnými vitamínmi B komplexu [15]. Pri nedostatku vitamínu B1, dochádza k celkovému poklesu glycidového metabolizmu, ako aj k poklesu interakcií s metabolizmom aminokyselín s následnými závažnými následkami, ako je napríklad pokles tvorby acetylcholínu určeného pre funkciu nervového systému [1].
Príznaky deficitu
Deficit môže viesť k ochoreniu známemu pod názvom beri-beri s neurologickými a kardiologickými príznakmi [16]. Prejavy subklinického nedostatku sú bolesti hlavy, únava a úbytok svalov. Ak pravidelný príjem tiamínu poklesne pod 0,2 mg/1 000 kcal, vzniknú klinické príznaky z nedostatku tiamínu a nakoniec ochorenie beri-beri s postihnutím kardiovaskulárneho a nervového systému. Nedostatok tiamínu môže vyústiť do poruchy CNS známej ako Wernickeho encefalopatia. Jej hlavnými príznakmi sú zmätenosť, ataxia a poruchy vedomia (kóma). Tento stav je niekedy sprevádzaný syndrómom známym ako Korsakoffova psychóza. Obe poruchy sú typické pre alkoholizmus a pokiaľ sa vyskytujú spolu, nazývajú sa Wernicke-Korsakoffov syndróm. Beri-beri sa vyskytuje u dojčiat kŕmených materským mliekom žien s deficitom vitamínu B1. Takisto sa vyskytuje u dospelých s vysokým príjmom sacharidov v potrave, ktoré sú prevažne kryté vymletou ryžou (bez obsahu otrúb). Beri-beri sa stále endemicky vyskytuje v Ázii. V rozvinutých krajinách sa väčšinou nedostatok tiamínu vyskytuje pri chronickom alkoholizme, pri ktorom je znížený príjem vitamínu B1 v potrave a zároveň je porušené aj jeho vstrebávanie z GIT a metabolické využitie [10].
Resorpcia, biologická dostupnosť, distribúcia a metabolizmus, interakcie, vylučovanie
Po normálnom jedle je tiamín v črevnom lumene prevažne vo voľnej forme, nakoľko jeho fosfoestery sa pravdepodobne kompletne hydrolyzovali fosfatázami GIT-u [14]. Resorpcia tiamínu z potravy a jeho biologická dostupnosť je vysoká. Resorpcia tiamín hydrochloridu, ako aj ostatných vo vode rozpustných foriem vitamínu B1 závisí od jeho dávky. Za fyziologických podmienok je vstrebávanie z čreva formou aktívneho transportu. Tento proces je však limitovaný. Ak sa pri vyšších koncentráciách tiamínu aktívny proces nasýti, prevažuje ďalej pomalšia pasívna difúzia. Biologický polčas tiamínu je približne 10 – 20 dní a jeho hraničný deficit sa môže vyvinúť pomerne rýchlo. Tiamín sa v krvi a v tkanivách vyskytuje vo voľnej forme, ako aj vo forme mono-, di- (pyro) a trifosforylovaných zlúčenín [10]. Približne 80 % tiamínu v krvi sa nachádza v erytrocytoch vo forme tiamín pyrofosfátu. Transport tiamínu do erytrocytov sa deje formou facilitovanej difúzie, kým do ostatných buniek vstupuje aktívnym procesom [14]. Jednotlivé formy sa môžu meniť jedna na druhú. Obe formy sa transportujú do erytrocytov, kým plazma a cerobrospinálny mok obsahujú iba voľné a monofosforylované formy. V tkanivách sa väčšina tiamínu mení na pyrofosfátovú formu. Tiamín pyrofosfát sa vyskytuje výlučne intracelulárne, kým tiamín a tiamín monofosfát sú intra- aj extracelulárne. Najväčšie zásoby tiamínu sú v pečeni [10]. Celkové telesné zásoby tiamínu sú asi 30 mg [14]. Denne sa pri katabolických metabolických reakciách spotrebuje približne 1 mg tiamínu. Väčšina týchto procesov sa deje v pečeni. Najznámejšou a zároveň najčastejšou interakciou tiamínu je jeho vzájomné pôsobenie s alkoholom. Alkohol poškodzuje resorpciu a utilizáciu tiamínu, čo vedie k prejavom jeho nedostatku u chronických alkoholikov. Alkohol takisto znižuje bunkovú aktivitu enzýmu tiamín difosfokináza. Tiamín je antagonistom acetylcholínu, a môže preto zvýšiť účinok neuromuskulárnych blokátorov. Fyziologická koncentrácia fosfátového esteru tiamínu je 20 – 75 μg/l. Tiamín tvorí v tele iba neveľké zásoby a vylučuje sa prevažne močom, a to buď v nezmenenej podobe, alebo vo forme niekoľkých (asi 20) metabolitov. Narastajúca hladina vitamínu B1 v sére má za následok jeho aktívne vylučovanie močom závislé od klírensu kreatinínu (stredný pomer renálneho klírensu tiamín/kreatinín je 2,4) [1]. So zvyšujúcim sa množstvom prijatého tiamínu sa zvyšuje podiel nezmeneného tiamínu v moči [10].
Toxicita
Tiamín sa vylučuje obličkami a jeho toxicita je zriedkavá [16]. Perorálny príjem tiamínu vedie iba zriedkakedy u človeka k toxickým prejavom. Väčšina nežiaducich účinkov tiamínu sa hlásila ako následok parenterálneho použitia (parenterálna výživa). Veľmi vysoké perorálne dávky (nad 7 000 mg) môžu spôsobiť bolesť hlavy, nauzeu, podráždenosť, nespavosť, zrýchlenie pulzovej frekvencie a slabosť. Po ukončení podávania tiamínu alebo znížení podávaných dávok nežiaduce účinky rýchlo odznejú. Nie sú známe žiadne údaje o účinkoch tiamínu na reprodukciu u ľudí.
BENFOTIAMÍN
Benfotiamín (S-benzoyltiamin-O-monofosfát) je syntetický v tukoch rozpustný derivát vitamín B1 (tiamínu). Ide o tzv. allitiamín, čiže člen skupiny lipofilných derivátov tiamínu. Prvýkrát identifikovali benfotiamín v tepelne upravenom cesnaku v roku 1950 (Fujiwara et al, 1954). Neskôr sa zistilo, že podobné zlú če niny tiamínu možno získať aj zo zeleniny z rodu Allium, a to zo zlúčenín podobných allicínu. Štúdie na králikoch potvrdili, že allitiamíny sa tvoria aj in situ v čreve za prítomnosti cesnaku a tiamínu (Fujiwara, 1976). Chemické reakcie s allicínom a s ostatnými zlúčeninami s obsahom síry v cibuľovej a cesnakovej zelenine otvárajú u tiamínu jeho tiazolový kruh, čo vedie k vzniku lipofilnej molekuly, ktorá dobre prechádza cez bunkové membrány. Molekulárny vzorec benfotiamínu je C19H23N4O6PS a jeho chemický štrukturálny vzorec je na obr. 3 [14]. Chemicky sa benfotiamín vyznačuje tým, že má otvorený tiazolový kruh na rozdiel od tiamínu, ktorý má tiazolový kruh uzavretý. Vďaka tomu sa benfotiamín rozpúšťa v tukoch, a je tak biologicky dostupnejší a fyziologicky aktívnejší než klasický tiamín. Benfotiamín sa vstrebáva podstatne lepšie ako vo vode rozpustné soli tiamínu. Maximálne plazmatické hladiny tiamínu sú približne 5krát vyššie po benfotiamíne a biologická dostupnosť je 3,6krát vyššia ako u tiamín hydrochloridu. Jeho biologická dostupnosť je takisto lepšia ako u iných lipofilných zlúčenín tiamínu [14]. Benfotiamín sa dobre vstrebáva aj pri vyšších dávkach na rozdiel od solí vo vode rozpustného tiamínu, u ktorých pri vyššom dávkovaní dochádza k poklesu absorpcie. Vzostup relatívnej biologickej dostupnosti je najviac zreteľný vo svaloch (5krát vyššie zabudovanie) a v mozgu (25krát vyššie zabudovanie). Avšak benfotiamín sa o 10 – 40 % lepšie inkorporuje aj do iných orgánov, ako napríklad pečeň a obličky. Panel expertov z EFSA (European Food and Safety Agency) pokladá biologickú dostupnosť tiamínu z benfotiamínu za vyššiu ako z ostatných zdrojov. Benfotiamín sa používa ako zdroj vitamínu B1 v prípravkoch, a to vo forme tabliet, kapsúl, žuvacích tabliet, šumivých práškov alebo tekutín. Odporúčanie dávky benfotiamínu bude obdobné, ako je popísané pre vitamín B1, a to 100 mg/deň suplementovaného vitamínu B1 (EVM 2003) [14].
Toxicita
Pri benfotiamíne sa študovala toxicita na zvieratách a pri podávaní vysokých dávok do 100 mg benfotiamínu/kg telesnej hmotnosti počas 6 mesiacov sa nepozorovali žiadne nežiaduce vedľajšie účinky. O akútnej, subakútnej alebo chronickej toxicite benfotiamínu nie sú dostupné dáta. Výsledky väčšiny kontrolovaných humánnych štúdií s benfotiamínom konzistentne ukázali, že neexistovali žiadne štatisticky významné diferencie v sledovaných parametroch bezpečnosti medzi benfotiamínom exponovanou a kontrolnou skupinou [14].
Pokračovanie v PDF článku...
MUDr. Peter Minárik1,2
PharmDr. Daniela Mináriková, PhD.3
1Gastroenterologické oddelenie, Onkologický ústav sv. Alžbety, s.r.o., Bratislava
2ONLIFE – Poradňa pre obezitu, výživu a zdravý životný štýl, Bratislava
3Katedra organizácie a riadenia farmácie, Farmaceutická fakulta UK v Bratislave
drminarik@onlife.sk