Úloha magnézia v patogenéze, terapii a prevencii migrény
MUDr. Michal Cibulka, PhD., MUDr. Milan Grofik, PhD.
Súč Klin Pr 2021; 1: 19–24
Súhrn
Horčík (magnézium, Mg) patrí medzi najpodstatnejšie vnútrobunkové minerály. Jeho deficit sa dáva do súvislosti s rizikom rozvoja viacerých ochorení, ako napríklad hypertenzia, diabetes mellitus, osteoporóza, depresia, preeklampsia či Parkinsonova choroba. V poslednom období pribúdajú dôkazy o zapojení deficitu horčíka do procesov, súvisiacich s patogenézou migrény, kde horčík zohráva dôležitú úlohu v rozvoji kortikálne sa šíriacej vlny depresie v rámci migrenóznej aury, pri vyplavovaní neurotransmiterov, zvýšenej agregabilite krvných doštičiek a zmenách cievneho tonusu intrakraniálnych ciev. U pacientov s migrénou boli pozorované znížené koncentrácie horčíka v mozgu, v cerebrospinálnom moku a v erytrocytoch. Efektivitu suplementácie horčíka v prevencii a liečbe migrény potvrdili viaceré klinické štúdie, pričom stále diskutovanou ostáva otázka výberu vhodného prípravku a jeho dávkovania.
Kľúčové slová
magnézium – migréna
Summary
The role of magnesium in the pathogenesis, therapy and prevention of migraine. Magnesium belongs to the most important intracellular minerals. Magnesium deficiency is associated with an increased risk of hypertension, diabetes mellitus, osteoporosis, major depression, preeclampsia, or Parkinson’s disease. Recently, an increasing amount of evidence about the involvement of magnesium deficiency in migraine pathophysiology emerges. Magnesium appears to play a crucial role in cortical spreading depression initiation, which is an integrated process of migraine with aura. Magnesium regulates the release of neurotransmitters, thrombocyte aggregability and brain vessels’ vasotonus. Low levels of brain, CSF and erythrocyte magnesium were observed in migraineurs. The effectiveness of magnesium supplementation in migraine prevention was proved by numerous clinical trials; however, the appropriate form and dosing of magnesium preparation are still debated.
Key words
magnesium – migraine
ÚVOD
Magnézium patrí medzi najpodstatnejšie vnútrobunkové minerály. Po draselnom katióne je horečnatý katión druhý v poradí z hľadiska vnútrobunkovej koncentrácie. Medzi najdôležitejšie funkcie horčíka v bunke patrí stabilizácia štruktúry molekuly adenozíntrifosfátu (ATP) – univerzálnej bunkovej energetickej konzervy, a spoluúčasť na stovkách enzymatických reakcií ako kofaktora. V bunkách centrálneho nervového systému je prítomnosť dostatočného množstva horčíka nevyhnutná pre správne fungovanie N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorov. Deficit horčíka sa dáva do súvislosti s rizikom rozvoja viacerých neurologických ochorení, ako sú napríklad cerebrovaskulárne ochorenia, tetánia, epilepsia, depresia a Parkinsonova choroba. Pri mnohých týchto diagnózach sa horčík rutinne a s úspechom pacientom podáva [1]. V literatúre v poslednom období pribúdajú dôkazy o zapojení deficitu horčíka aj do procesov súvisiacich s patogenézou migrény [2].
MIGRÉNA
Migréna je po tenznej cefalei druhou najčastejšou príčinou primárnych bolestí hlavy.
Je to záchvatové ochorenie prejavujúce sa bolesťou hlavy, ktorá je lokalizovaná najčastejšie jednostranne a je spojená s nauzeou, vracaním, fotofóbiou a fonofóbiou. Samotný záchvat má štyri štádiá:
- Prodromálne príznaky sa vyskytujú niekoľko hodín pred vznikom samotného záchvatu bolesti. Prejavujú sa podráždenosťou, nesústredenosťou, depresiou, apatiou, únavou, zívaním, bolesťami svalov, ťažkosťami s vyjadrovaním, nadmernou túžbou po energeticky výdatnom jedle, anorexiou, častým močením, zápchou či hnačkou.
- Aura je charakterizovaná ložiskovými neurologickými príznakmi. Najčastejším typom je vizuálna aura (fotopsia, teichopsia, fortifikačné spektrum, skotómy, hemianopsia, metamorfopsia). Iné časté neurologické príznaky sú parestézie, hypestézie, poruchy polohocitu a pohybocitu. Zriedkavejšie sú motorické poruchy a porucha reči (dysartria, dysfázia, afázia).
- Štádium bolesti hlavy – bolesť je stredne ťažká až veľmi intenzívna a pulzujúca, zhoršená fyzickou námahou. Trvá niekoľko hodín, maximálne 3 dni.
- Terminálne štádium nastupuje po odznení bolesti hlavy. Pacient je unavený, prichádza spánok. Niekoľko nasledujúcich hodín až dní sa môže dostaviť pocit vyčerpanosti, bolesti svalov, niektorí pacienti, naopak, uvadzajú zlepšenú náladu.
Vyvolávajúce faktory sú rôzne a veľmi individuálne. Najznámejší provokačný faktor je stres. Niektorí pacienti reagujú na rýchle zmeny atmosférického tlaku, extrémne zmeny počasia, nadmerné množstvo jedla, hlad. Známe sú určité druhy potravín, po ktorých bolesti hlavy vznikajú. Obsahujú vazoaktívne látky, ako sú amíny (najmä tyramín), nitráty, ergotamín, glutamát sodný a alkohol.
PATOGENÉZA MIGRÉNY
Patogenéza migrény doposiaľ nebola podrobne uspokojivo objasnená. Predpokladá sa, že v rozvoji príznakov zohráva kľúčovú úlohu hyperexcitabilita mozgovej kôry a narušená homeostáza trigemino-vaskulárneho komplexu. Významnú úlohu zohrávajú aj genetické faktory, ktoré môžu pacienta predisponovať k stavu zvýšenej excitability mozgovej kôry. Dôležitú rolu v regulácii stavu dráždivosti neurónov zohrávajú receptory NMDA.
Impulzy z kortexu, talamu a hypotalamu (spustené provokačnými faktormi migrény) aktivujú tzv. migrenózne centrum v mozgovom kmeni (sérotonínergné nc.raphe a locus coeruleus). Ak je migrenózne centrum dostatočne aktivované, spúšťa tzv. šíriacu sa vlnu depresie kortikálnej aktivity (CSD, z angl. cortical spreading depression), ktorá postupuje z okcipitálnej oblasti smerom frontálne. Jej klinickým korelátom je migrenózna aura [3]. Tento proces zároveň sprevádzajú zmeny v prietoku krvi v meningeálnych artériách. Z hyperagregabilných doštičiek sa masívne uvoľňuje sérotonín, ktorý pôsobí ako silný vazokonstriktor a spôsobuje taktiež nauzeu a vracanie ako sprievodné príznaky záchvatu.
Trigeminovaskulárne signály z meningeálnych ciev sú vedené do mozgového kmeňa, následne do talamu a eferentnými dráhami späť do meningeálnych ciev (trigeminálny autonómny reflexný okruh). Z perivaskulárnych zakončení trigeminu sa uvoľňujú vazoaktívne peptidy (substancia P, neurokinín A, CGRP – calcitonin gene-related peptide), ktoré sa naviažu na receptory intrakraniálnych ciev. Následná vazodilatácia, degranulácia mastocytov a zvýšená permeabilita ciev spojená s edémom a extravazáciou plazmatických proteínov vedie k rozvoju sterilného zápalu. Pocit bolesti je potom spôsobený dráždením trigeminu a prenosom signálu do nucleus caudalis, talamu a mozgovej kôry, kde sa v konečnom dôsledku bolesť vníma [4,5]. Prehľad neuronálnych štruktúr zapojených do patogenézy migrény je znázornený na obr. 1.
ZAPOJENIE HORČÍKA DO PATOGENÉZY MIGRÉNY
Ako už bolo spomenuté, existuje viacero dôkazov o význame horčíkovej homeostázy v procese rozvoja záchvatu migrény. U pacientov s migrénou boli pozorované znížené koncentrácie horčíka priamo v mozgovom tkanive [6], ako aj v cerebrospinálnom moku [7] a v erytrocytoch [8], a to u dospelých pacientov [9] aj u detí [10]. „Test sýtenia horčíkom“ vyvolal u pacientov s migrénou výraznejšiu retenciu horčíka v porovnaní s kontrolami, čo naznačuje prítomnosť systémového nedostatku horčíka [11].
Mechanizmus rozvoja deficitu horčíka u pacientov s migrénou nebol doposiaľ jednoznačne vysvetlený. Niektorí autori sa prikláňajú k názoru, že počas záchvatov migrény dochádza k zvýšeným stratám horčíka z dôvodu stresu pri záchvate. Iní uvádzajú ako možný dôvod stratu horčíka v dôsledku iného stresu (životný štýl, zamestnanie), pričom takto vzniknutý deficit až následne vedie k rozvoju príznakov migrény [12].
Deficit horčíka sa dáva do súvisu: s rozvojom CSD, s vyplavovaním neurotransmiterov, so zvýšenou agregabilitou doštičiek a so zmenami cievneho tonusu. Všetky uvedené procesy zároveň zohrávajú dôležitú úlohu v patogenéze migrény. Zapojenie horčíka do patogenézy migrény je schematicky znázornené na obr. 2.
HORČÍK A CSD
Iniciácia a šírenie CSD, ako aj prenos bolestivých signálov sú závislé od aktivity NMDA-receptorov [13]. Horečnatý katión blokuje vstup vápenatých katiónov do neurónu cez NMDA-receptor, čím znižuje excitabilitu membrány (obr. 3). Na zvieracích modeloch sa preukázalo, že deficit horčíka uľahčuje rozvoj CSD [14].
HORČÍK A VYPLAVOVANIE NEUROTRANSMITEROV
Počas ataku migrény sa z krvných doštičiek masívne uvoľňuje sérotonín. Znížená dostupnosť horčíka potencuje mozgovú vazokonstrikciu, spôsobenú sérotonínom, pričom táto je potenciálne ovplyvniteľná horčíkom [15]. Deficit horčíka taktiež podporuje vylučovanie substancie P a vytvára priaznivé podmienky pre rozvoj zápalu [16].
Horčík a agregabilita doštičiek
Viacero štúdií sa zaoberalo analýzou vplyvu deficitu horčíka na parametre trombogenézy. Tieto poznatky majú obrovský význam najmä v oblasti kardiovaskulárnych ochorení, kde sa preukázalo, že deficit horčíka vedie k podpore trombogenézy cestou aktivácie doštičiek [17]. Suplementácia horčíkom, naopak, viedla k úprave tohto stavu [18]. Závery daných štúdií preto nepriamo podporujú význam horčíka v patogenéze migrény, v rámci ktorej bola popísaná hyperagregabilita doštičiek.
HORČÍK A ZMENY CIEVNEHO TONUSU
Horčík patrí medzi prirodzené regulátory tonusu cievnej steny. Svoju úlohu v tejto regulácii zohráva prostredníctvom viacerých mechanizmov, predovšetkým cestou regulácie funkcie endotelu (metabolizmus oxidu dusnatého /NO/ a vazodilatačných prostacyklínov) a regulácie homeostázy Ca2+. Horčík taktiež znižuje hladinu CGRP, pričom tento peptid pôsobí ako vazodilatátor a podieľa sa na procesoch percepcie bolestivých vnemov [19]. Experimentmi na modelových organizmoch sa zistilo, že horčík môže výrazným spôsobom zasahovať do metabolizmu NO. Deficit horčíka vedie k zníženiu aktivity NO-syntázy, a tým k zníženej dostupnosti potentného vazodilatátora – NO [20]. Deficit horčíka sa taktiež kladie do súvisu s dlhodobým rizikom rozvoja hypertenzie [21] – chronického ochorenia, ktorého patogenéza je založená na zmenách tonusu cievnej steny. Práve zmeny cievneho tonusu zohrávajú v patogenéze migrény poprednú úlohu, čo potvrdzuje význam horčíka v patogenéze, prevencii a terapii tohto ochorenia.
TERAPEUTICKÉ VYUŽITIE HORČÍKA V LIEČBE MIGRÉNY
Efektivita suplementácie horčíka v prevencii a liečbe migrény bola dokumentovaná viacerými klinickými štúdiami. Horčík sa pacientom podával na zvládnutie akútneho záchvatu migrény (ako infúzia MgSO4) a perorálne v podobe rôznych solí horčíka ako dlhodobá prevencia. Vzhľadom na nerovnakú dostupnosť anorganických a organických solí, resp. často používaného MgO [22], sú aj výsledky štúdií na prvý pohľad nejednoznačné. Štúdie, v rámci ktorých boli použité organické soli horčíka, vykazovali jednoznačný signifikantný efekt z hľadiska zníženia frekvencie atakov a intenzity bolesti [23–25].
Najčastejšie citovanou prácou v tejto oblasti je štúdia Peikerta et al z roku 1996, keď liečba horčíkom v dávke 600 mg denne vo forme citrátu horečnatého po dobu troch mesiacov viedla k redukcii frekvencie záchvatov migrény o 41,6 % [25].
Köseoglu so svojimi spolupracovníkmi publikovali v roku 2008 výsledky randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie u pacientov s migrénou bez aury. Pacienti, ktorí užívali 600 mg horčíka denne vo forme citrátu horečnatého, mali signifikantne menej často migrenózne záchvaty a nižšiu intenzitu bolesti. Taktiež sa pozorovalo zníženie P1-amplitúdy pri vyšetrení vizuálnych evokovaných potenciálov a zvýšenie kortikálneho prietoku krvi v rôznych oblastiach mozgu pri vyšetrení SPECT, čím autori štúdie dokazujú účasť horčíka na neurogénnych a vaskulárnych mechanizmoch migrény, ako aj jeho terapeutickú efektivitu [24].
Aj posledná metaanalýza 21 pôvodných klinických štúdií potvrdila v liečbe akútneho migrenózneho záchvatu signifikantný efekt intravenózne a perorálne podávaného horčíka na redukciu frekvencie a intenzity migrén [26]. Horčík sa teda považuje za bezpečný a efektívny liek v prevencii migrény s redukciou migrenóznych atakov priemerne o 22 – 43 % [27].
Liečba horčíkom je efektívna aj pri liečbe menštruačnej migrény [28].
ZÁVER
Horčík zohráva dôležitú úlohu v patogenéze migrény. Viaceré vyššie uvedené práce dokumentujú nižšie hladiny horčíka u pacientov s migrénou. Meranie koncentrácie horčíka metódami, použitými v citovaných štúdiách (meranie koncentrácie horčíka v likvore, v erytrocytoch; ionizovaného horčíka), je z hľadiska každodenného rutinného stanovovania neuskutočniteľné. V praxi najdostupnejším je stanovenie koncentrácie celkového horčíka v sére. Táto hodnota však neodráža skutočný stav horčíkovej homeostázy, keďže reprezentuje len zlomok celkového telesného obsahu horčíka. Hodnota sérovej koncentrácie je pre identifikáciu deficitu horčíka použiteľná len v prípade, že sa nachádza pod normálnym intervalom. Hodnoty v rámci normálneho intervalu však celotelový deficit horčíka nevylučujú. Pokiaľ však zoberieme do úvahy fakt, že zhruba polovica západnej populácie trpí subklinickým deficitom horčíka (údaj vychádza z prieskumu NHANES 2005–2006 v USA; dostupné on-line: https: //www.ars.usda.gov/ARSUserFiles/80400530/pdf/0506/usual_nutrient_intake_vitD_ca_phos_ mg_2005-06.pdf) a že horčík je zároveň efektívnou a v porovnaní s inými typmi terapie migrény extrémne lacnou a bezpečnou alternatívou, má zmysel uvažovať o terapii horčíkom ako o paušálnej terapii u všetkých pacientov s migrénou bez ohľadu na ich laboratórny nález.
Štandardná profylaktická liečba migrény (betablokátory, blokátory kalciových kanálov, tricyklické antidepresíva, topiramát a valproát) je zaťažená častým výskytom nežiaducich účinkov a v dôsledku toho aj slabou adherenciou k liečbe. Nevýhodou modernej liečby monoklonálnymi protilátkami je ich vysoká cena a relatívne prísne indikačné kritériá na ich preskripciu. Naproti tomu liečba horčíkom predstavuje lacnú, účinnú a dobre tolerovanú liečbu, a to aj v gravidite, keďže migréna je častým ochorením predovšetkým žien v reprodukčnom veku.
Pri výbere horčíkového prípravku je vhodné vybrať prípravok so štatútom lieku (s garanciou množstva účinnej látky), a nie výživového doplnku. Preferované sú organické formy magnézia (magnézium laktát, magnézium orotát, magnézium pidolát) pred anorganickými (oxid horečnatý) pre ich lepšiu biodostupnosť. Vhodnejšie je užívanie v menších dávkach a viackrát denne pre lepšiu vstrebateľnosť z tráviaceho traktu.
Suplementácia horčíka má v západnom svete svoje pevné postavenie, a to tak v liečbe akútnych prejavov migrény ako aj v dlhodobej prevencii rozvoja príznakov a je súčasťou štandardných terapeutických odporúčaní vo viacerých krajinách [29–31].
Zjednodušenú a schematicky znázornenú úlohu magnézia v patogenéze migrény autori spracovali vo forme krátkeho edukačného videa, dostupného na internetovej stránke https: //www.youtube.com/watch?v=vycJikfgiyc alebo https: //www.magnerot.sk/odborne.
Literatúra
1. Grofik M, Cibulka M, Mináriková D et al. Terapeutické využitie magnézia v neurológii. Neurol Praxi 2020; 21 (2): 109–113. doi: 10.36290/neu.2020.057.
2. Maier JA, Pickering G, Giacomoni E et al. Headaches and magnesium: mechanisms, bioavailability, therapeutic efficacy and potential advantage of magnesium pidolate. Nutrients 2020; 12 (9): 2660. doi: 10.3390/nu12090660.
3. Eikermann-Haerter K, Ayata C. Cortical spreading depression and migraine. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10 (3): 167–173. doi: 10.1007/s11910-010-0099-1.
4. Rose FC. The pathogenesis of migraine. J R Soc Med 1991; 84 (9): 519–521.
5. Moskowitz MA. Neurogenic inflammation in the pathophysiology and treatment of migraine. Neurology 1993; 43 (6 Suppl 3): S16–S20.
6. Ramadan NM, Halvorson H, Vande-Linde A et al. Low brain magnesium in migraine. Headache 1989; 29 (9): 590–593. doi: 10.1111/j.1526-4610.1989.hed2909590.x.
7. Jain AC, Sethi NC, Balbar PK. A clinical electroencephalographic and trace element study with special reference to zinc, copper and magnesium in serum and cerebrospinal fluid (CSF) in cases of
8. Thomas J, Thomas E, Tomb E. Serum and erythrocyte magnesium concentrations and migraine. Magnes Res 1992; 5 (2): 127–130.
9. Schoenen J, Sianard-Gainko J, Lenaerts M. Blood magnesium levels in migraine. Cephalalgia 1991; 11 (2): 97–99. doi: 10.1046/j.1468-2982.1991.1102097.x.
10. Soriani S, Arnaldi C, De Carlo L et al. Serum and red blood cell magnesium levels in juvenile migraine patients. Headache 1995; 35 (1): 14–16. doi: 10.1111/j.1526-4610.1995.hed3501014.x.
11. Trauninger A, Pfund Z, Koszegi T et al. Oral magnesium load test in patients with migraine. Headache 2002; 42 (2): 114–119.
12. Durlach J. Neurological manifestations of magnesium imbalance. In: Vinken PJ, Bruyn GW (eds). Handbook of Clinical Neurology Amsterdam: North Holland Publishing 1976: 454–579.
13. Gorji A, Scheller D, Straub H et al. Spreading depression in human neocortical slices. Brain Res 2001; 906 (1–2): 74–83. doi: 10.1016/s0006-8993 (01) 02557-4.
14. Mody I, Lambert JD, Heinemann U. Low extracellular magnesium induces epileptiform activity and spreading depression in rat hippocampal slices. J Neurophysiol 1987; 57 (3): 869–888. doi: 10.1152/jn.1987.57.3.869.
15. Goldstein S, Zsotér TT. The effect of magnesium on the response of smooth muscle to 5-hydroxytryptamine. Br J Pharmacol 1978; 62 (4): 507–514. doi: 10.1111/j.1476-5381.1978.tb07754.x.
16. Weglicki WB, Phillips TM. Pathobiology of magnesium deficiency: a cytokine/neurogenic inflammation hypothesis. Am J Physiol 1992; 26 (3 Pt 2): R734–R737. doi: 10.1152/ajpregu.1992.263.3.R734.
17. Shechter M, Merz CN, Rude RK et al. Low intracellular magnesium levels promote platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2000; 140 (2): 212–218. doi: 10.1067/mhj.2000.107553.
18. Ravn HB, Vissinger H, Kristensen SD et al. Magnesium inhibits platelet activity – an in vitro study. Thromb Haemost 1996; 76 (1): 88–93.
19. Myrdal U, Leppert J, Edvinsson L et al. Magnesium sulphate infusion decreases circulating calcitonin gene-related peptide (CGRP) in women with primary Raynaud’s phenomenon. Clin Physiol 1994; 14 (5): 539–546. doi: 10.1111/j.1475-097x.1994.tb00412.x.
20. Chiarello DI, Marín R, Proverbio F et al. Mechanisms of the effect of magnesium salts in preeclampsia. Placenta 2018; 69: 134–139. doi: 10.1016/j.placenta.2018.04.011.
21. Yogi A, Callera GE, Antunes TT et al. Vascular biology of magnesium and its transporters in hypertension. Magnes Res 2010; 23 (4): S207–S215. doi: 10.1684/mrh.2010.0222.
22. Werner T, Kolisek M, Vormann J et al. Assessment of bioavailability of Mg from Mg citrate and Mg oxide by measuring urinary excretion in Mg-saturated subjects. Magnes Res 2019; 32 (3): 63–71. doi: 10.1684/mrh.2019.0457.
23. Fachianetti F, Sances G, Borella P et al. Magnesium prophylaxis of menstrual migraine: effects on intracellular magnesium. Headache 1991; 31 (5): 298–301. doi: 10.1111/j.1526-4610.1991.hed3105298.x.
24. Köseoglu E, Talaslioglu A, Gönül AS et al. The effects of magnesium prophylaxis in migraine without aura. Magnes Res 2008; 21 (2): 101–108.
25. Peikert A, Wilmzig C, Köhne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16 (4): 257–263. doi: 10.1046/j.1468-2982.1996.1604257.x.
26. Chiu HY, Yeh TH, Huang YC et al. Effects of intravenous and oral magnesium on reducing migraine: a meta-analysis of randomized controlled trials. Pain Physician 2016; 19 (1): E97–E112.
27. von Luckner A, Riederer F. Magnesium in migraine prophylaxis – is there an evidence-based rationale? A systematic review. Headache 2018; 58 (2): 199–209. doi: 10.1111/head.13217.
28. Maasumi K, Tepper SJ, Kriegler JS. Menstrual migraine and treatment options: review. Headache 2017; 57 (2): 194–208. doi: 10.1111/head.12978.
29. Antonaci F, Dumitrache C, De Cillis I et al. A review of current European treatment guidelines for migraine. J Headache Pain 2010; 11 (1): 13–19. doi: 10.1007/s10194-009-0179-2.
30. Holland S, Silberstein SD, Freitag F et al. Evidence-based guideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012; 78 (17): 1346–1353. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182535d0c. migraine. J Neurol 1985; 232 (Suppl): 161.
31. Sarchielli P, Granella F, Prudenzano MP et al. Italian guidelines for primary headaches: 2012 revised version. J Headache Pain 2012; 13 (Suppl 2): S31–S70. doi: 10.1007/s10194-012-0437-6.
32. Pathophysiology of Migraine. [on-line]. Dostupné na: http: //migrainemala.com/index.php?route=product/category&path=63).
33. Can a Magnesium Supplement Boost your Brainpower? [on-line]. Dostupné na: https: //www.intelligentlabs.org/can-a-magnesium-supplement-boost-your-brainpower.
Autori článku nedeklarovali konflikt záujmov s výnimkou nasledujúcich skutočností: • M. Cibulka: prednášajúci pre spoločnosť Wörwag Pharma Slovensko s. r. o. • M. Grofik: participácia na klinických štúdiách/firemnom grante pre spoločnosti AbbVie, Alkahest, prednášajúci pre spoločnosti: Wörwag Pharma Slovensko s. r. o., Sandoz, Krka, Mylan, konzultant/odborný poradca pre spoločnosť Viatris.
MUDr. Michal Cibulka, PhD.¹
MUDr. Milan Grofik, PhD.²
¹BioMed – Martinské centrum pre biomedicínu, JLF UK v Martine
²Neurologická klinika JLF UK a UN Martin
michal.cibulka@uniba.sk