Vzájomné interakcie diabetu, diabetickej polyneuropatie a fibrózy pečene
Súč Klin Pr 2020; 1: 4–9
doc. MUDr. Mária Belovičová, PhD., mim. prof., MUDr. Ján Kaňuch, doc. RNDr. Pavol Matula, CSc.
Súhrn
Diabetes mellitus (DM) je civilizačné ochorenie, ktoré má neustále stúpajúci charakter a stáva sa závažným celospoločenským problémom. Diabetická polyneuropatia je najčastejšia chronická komplikácia DM. Nealkoholová tuková choroba pečene (NAFLD) predstavuje široké spektrum klinicko-patologických stavov, ktoré sa postupne rozvíjajú od jednoduchej steatózy pečene cez steatohepatitídu (NASH) až do štádia cirhózy pečene s jej komplikáciami a zlyhaním. Autori v práci zisťovali prítomnosť fibrózy pečene u pacientov s nadváhou alebo obezitou a u pacientov s DM 2. typu (DM2) prostredníctvom tranzientnej elastografie. Zároveň retrospektívne vyhodnocovali prítomnosť diabetickej polyneuropatie u obéznych pacientov s DM2 a zisťovali úroveň vedomostí pacientov o tejto komplikácii. Výsledky nášho prieskumu odhalili nedostačujúce vedomosti vybranej skupiny pacientov s DM o diabetickej polyneuropatii. Je preto potrebné zvýšiť edukáciu o diabetickej polyneuropatii u pacientov s DM aj mimo diabetologických ambulancií. Vzhľadom na vysokú prevalenciu NAFLD u pacientov s DM2 by títo pacienti mohli výrazne profitovať zo skríningu fibrózy pečene prostredníctvom tranzientnej elastografie.
Kľúčové slová
diabetes mellitus – diabetická polyneuropatia – nealkoholová tuková choroba pečene – fibróza pečene – tranzientná elastografia
Summary
Interactions of diabetes, diabetic polyneuropathy and liver fibrosis. Diabetes mellitus (DM) is a disease of civilisation that is constantly increasing and is a serious problem for the whole of society. Diabetic polyneuropathy is the most common chronic complication of diabetes mellitus. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a broad spectrum of clinico-pathological conditions that are progressively developing from simple steatosis of the liver to steatohepatitis (NASH) to cirrhosis of the liver with complications and failure. The authors have investigated the presence of liver fibrosis in overweight or obese patients and in patients with DM Type 2 (DM2) by transient elastography. At the same time, the authors retrospectively evaluated the presence of diabetic polyneuropathy in obese patients with DM2. The results of our survey revealed insufficient knowledge of a selected group of patients with DM2 regarding diabetic polyneuropathy. It is necessary therefore to increase education regarding diabetic polyneuropathy in patients with DM2 as well as outside diabetes clinics. Due to the high prevalence of NAFLD in patients with DM Type 2, these patients could benefit significantly from liver fibrosis screening through transient elastography.
Key words
diabetes mellitus – diabetic polyneuropathy – non-alcoholic fatty liver disease – liver fibrosis – transient elastography
ÚVOD
Diabetes mellitus (DM) je civilizačné ochorenie, ktoré negatívne ovplyvňuje a ohrozuje našu spoločnosť. Ochorenie má neustále stúpajúci charakter, a tým sa stáva vážnym a celospoločenským problémom, ktorý je neprehliadnuteľný. Riziko tohto ochorenia sa prejavuje i v neúmerne rýchlom a vzrastajúcom počte nových pacientov vo všetkých vekových kategóriách obyvateľstva [1].
Diabetická polyneuropatia je najčastejšia chronická komplikácia DM. Postihuje tenké a/alebo hrubé vlákna somatických nervov (nervy končatín, trupu a hlavy) a autonómne nervy (vegetatívny nervový systém). Má závažný vplyv na kvalitu života a mortalitu diabetikov. Je najčastejšou príčinou bolesti v skupine pacientov s DM, syndrómu diabetickej nohy a náhleho úmrtia diabetikov v dôsledku kardiálnej autonómnej neuropatie [2].
Je známe, že až 9 z 10 novodiagnostikovaných diabetikov 2. typu má nadmernú telesnú hmotnosť. Podľa literárnych údajov, ktoré sú v poslednom čase dostupné, asi 70 – 80 % pacientov s DM 2. typu (DM2) má pravdepodobne nealkoholovú tukovú chorobu pečene (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) [3].
Nealkoholová tuková choroba pečene predstavuje široké spektrum klinicko-patologických stavov, ktoré sa postupne rozvíjajú od jednoduchej steatózy pečene – nahromadenia tuku v hepatocytoch cez steatohepatitídu (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) – až do štádia cirhózy pečene s jej komplikáciami a zlyhaním.
Rizikovými faktormi pre rozvoj NAFLD sú napr. obezita, DM2, hypertriglyceridémia. Predpokladá sa, že NAFLD spojená predovšetkým s DM2 a metabolickým syndrómom je celosvetovo najčastejšie chronické ochorenie, ktoré postihuje 15 – 30 % svetovej populácie [4].
CIEĽ PRÁCE A METODIKA
Zistiť prítomnosť fibrózy pečene u pacientov s nadváhou alebo obezitou a u pacientov s DM2, ktorí navštívili Internú ambulanciu v Bardejovských Kúpeľoch v roku 2017 a 2018 za účelom diferenciálnej diagnostiky chorôb pečene. Pacienti boli odosielaní svojimi obvodnými lekármi pre nález zvýšených hodnôt tzv. pečeňových testov (AST – aspartátaminotransferáza, ALT – alanínaminotransferáza, GGT – gamma-glutamyltransferáza, ALP – alkalická fosfatáza), alebo pre nález stukovatenia pečene pri sonografickom vyšetrení brušnej dutiny.
U všetkých pacientov sme realizovali ultrasonografické vyšetrenie brušnej dutiny (USG abdómenu), kde sme v 100 % prípadov zistili steatózu pečene. Prevažná väčšina klientov mala aj lipomatózu (stukovatenie) pankreasu. U všetkých pacientov sme realizovali odbery na diferenciálnu diagnostiku chorôb pečene.
U každého pacienta s nadváhou alebo obezitou a u pacientov s DM2 sme realizovali vyšetrenie tranzientnou elastografiou (TE). Zároveň sme retrospektívne po 1 roku komplexnej liečby (úprava stravovania, korekcia glykémie a pokles hmotnosti v prípade obezity) sledovali jej efekt prostredníctvom kontrolného vyšetrenia na prístroji FibroScan.
Okrem toho sme retrospektívne vyhodnocovali prítomnosť diabetickej polyneuropatie u obéznych pacientov s DM a zisťovali sme úroveň vedomostí pacientov o tejto komplikácii. Pri vyhodnocovaní prítomnosti diabetickej polyneuropatie sme používali jednoduché skríningové metódy ako sú Michiganský dotazník a Neurotest.
Tranzientná elastografia je neinvazívna nebolestivá metodika, ktorá meria tuhosť tkaniva pečene (liver stiffness). Hodnotí rýchlosť šírenia nárazovej vlny v pečeni. S vysokou presnosťou potvrdí, resp. vylúči, cirhózu pečene.
Vyšetrenie TE je technicky jednoducho realizovateľné, rýchle, pacientom dobre tolerované (pacient nemusí byť pred vyšetrením nalačno). Pacient počas vyšetrenia leží na lôžku, vyšetrujeme ho cez medzirebrový priestor v oblasti pravého laloka pečene. Medián z 10 validných meraní s mierou úspešnosti min. 60 % reprezentuje výslednú hodnotu tuhosti pečene. Veľmi pozitívnou vlastnosťou TE je jej vysoká negatívna prediktívna hodnota, t. j. FibroScan s veľkou presnosťou určí pacientov, ktorí pokročilú fibrózu určite nemajú [5].
Najznámejší dotazník na detekciu neuropatie je Michiganský dotazník. Je dostupný pre pacientov aj na internetovej stránke www.diabetickanoha.sk. Pacient môže sám online odpovedať na otázky a okamžite dostane informáciu o riziku alebo pravdepodobnosti neuropatie. Pozostáva z 12 otázok, na ktoré pacienti odpovedajú buď áno (1 bod) alebo nie (2 body). Celkový počet bodov vydelíme číslom 12. Skóre 1,5 a menej potvrdzuje neuropatiu. V prípade, že výsledok Michiganského dotazníka bol hraničný (1,6 – 1,7), realizovali sme u pacientov v ambulancii Neurotest.
Táto diagnostická metóda je založená na farebnej chemickej reakcii potu s indikátorom (soľ kobaltu). Balenie Neurotestu obsahuje dve testovacie náplasti, ktoré sa nalepia na planty oboch nôh. Po 10 min sa zisťuje, či nastala zmena farby z modrej na ružovú. V prípade sudomotorickej dysfunkcie, t. j. nedostatočnej činnosti potných žliaz, zmena farby nenastáva. Medzi vyzutím a aplikáciou náplasti musí prejsť minimálne 5 min, aby sa vylúčil vznik potných artefaktov. Toto vyšetrenie má vysokú senzitivitu a predikčnú hodnotu vo vzťahu k vývoju manifestnej neuropatie. Neurotest je kategorizovaná zdravotnícka pomôcka, ktorú môže diabetológ preskribovať pacientovi raz ročne [2].
VÝSLEDKY
V našej ambulancii bolo z celkového počtu 751 prvovyšetrených pacientov (v priebehu rokov 2017 a 2018) diagnostikovaných 309 pacientov s NAFLD. Základné charakteristiky súboru pacientov sú zhrnuté v tab. 1. Korelačnou a regresnou analýzou sme overili vplyv nadváhy pacientov (cez hodnoty body mass indexu BMI) na stupeň fibrózy pečene. Výsledky sú znázornené v grafe 1. Vzťah prítomnosti/neprítomnosti DM2 v závislosti od BMI je zobrazený v grafe 2. Rozdiely sú štatisticky významné (p = 0,032).
Pri zistení závažného stupňa fibrózy (F2 a vyšší stupeň) bola začatá v rámci komplexnej liečby aj terapia silymarínom v dávke 450 – 600 mg denne. Týmto pacientom bola poskytnutá liečba v priebehu 1 roka a uskutočnené merania stupňa fibrózy pred liečbou a po nej.
Výsledky sú zhrnuté v tab. 2. Dokumentujú štatisticky významné zníženie stupňa fibrózy pečene v obidvoch skupinách pacientov (bez DM2 a s DM2) po 1. roku komplexnej liečby (p = 0,001). Štatisticky významné rozdiely v stupni fibrózy v skupine pacientov s neprítomným a prítomným DM2 pred liečbou znázorňuje graf 3 (p = 0,001). Rozdiely v stupni fibrózy pečene u pacientov s DM2 a bez DM2 po liečbe sú ukázané v grafe 4. Rozdiely sú štatisticky významne odlišné (p = 0,001). Tento záver dokazuje účinnosť následnej komplexnej liečby v obidvoch skupinách pacientov.
U pacientov s DM2 sme vyplnili 200 Michiganských dotazníkov. Prítomnosť diabetickej polyneuropatie sme zistili u 65 pacientov (32,5 % súboru). Celkom 28 pacientov sme diagnostikovali prostredníctvom Michiganského dotazníka (43 % súboru), 15/65 (24 %) malo už predtým diagnostikovanú diabetickú polyneuropatiu, ale neboli liečení. Indikovanú liečbu diabetickej polyneuropatie malo 22 pacientov v diabetologickej a neurologickej ambulancii. U všetkých nami diagnostikovaných pacientov (43/65; 66,1 %) súboru sme začali patogenetickú liečbu kyselinou alfalipoovou (ALA).
DISKUSIA
V epidemiologických štúdiách sa ukázalo, že pacienti s NAFLD majú vyššiu mortalitu než bežná populácia. Je to ovplyvnené nielen samotnou cirhózou, ale predovšetkým kardiovaskulárnymi chorobami a extrahepatálnymi malignitami [6]. U pacienta so známym metabolickým syndrómom je preto potrebné cielene pátrať po pečeňovom ochorení v rovnakej miere, ako sa dnes pátra po ostatných komplikáciách diabetu [7].
Nález poškodenia pečene bol pre väčšinu pacientov prekvapujúci, keďže doteraz nepociťovali subjektívne ťažkosti, a hodnoty tzv. pečeňových testov boli buď v referenčnom rozmedzí alebo len mierne zvýšené. Z našich výsledkov jasne vyplýva, že DM2 je významným rizikovým faktorom vzniku NASH, pokročilejšej formy NAFLD. Keď sme porovnávali dva súbory pacientov (s DM2 a bez prítomnosti DM2), zistili sme, že závažnejší stupeň fibrózy pečene bol diagnostikovaný v 69 % prípadov v skupine pacientov s DM2 v porovnaní s 25,7 % v skupine pacientov bez DM. Samotná prítomnosť nadváhy/obezity zvyšovala prítomnosť fibrózy pečene [8], ale DM „urýchľoval“ prechod NAFLD do závažnejšej formy poškodenia pečene.
V našom súbore mali pacienti komplexnú liečbu NAFLD, v rámci liečby užívali silymarín v dávke 450 – 600 mg denne. Komplexná liečba viedla k štatisticky významnému poklesu stupňa fibrózy pečene. Efekt poklesu stupňa fibrózy koreloval s dĺžkou užívania silymarínu.
V rámci komplexnej liečby NAFLD je potrebná aj úprava stravovania, korekcia glykémie a pokles hmotnosti v prípade nadváhy/obezity. Je dokázané, že redukcia hmotnosti o 10 % počas 6 – 12 mesiacov vedie u jedincov s NASH k zlepšeniu inzulínovej rezistencie a histologického nálezu v pečeni. Zníženie hmotnosti o 4 – 14 % vedie k štatisticky významnému zníženiu triglyceridov v pečeni, a to o 35 – 81 %. Miera ich zníženia je závislá od veľkosti redukcie hmotnosti. Potrebná je samozrejme aj pravidelná fyzická aktivita, ktorá podporí úsilie o redukciu hmotnosti a pomôže ju udržať. Pacienti s NASH vykazujú menej než polovičnú fyzickú aktivitu s porovnaní s kontrolami [9,10]. Pacientov však treba upozorniť na to, že príliš rýchla redukcia hmotnosti (napr. pri veľmi nízkokalorickej diéte) môže zvyšovať riziko progresie choroby pečene a dokonca viesť až k jej zlyhaniu [5,11].
V našom súbore pacientov sme prítomnosť diabetickej polyneuropatie zistili u 65/200 pacientov (32,5 % súboru). Prekvapujúcim faktom pre nás bolo zistenie, že pacienti nemali dostatočné poznatky o tejto komplikácii DM. Udávali v dotazníku ťažkosti typické pre diabetickú neuropatiu, ale nevedeli o tomto ochorení. Celkom 161/200 pacientov (80,5 % súboru) malo nadváhu alebo obezitu, 140/200 (70 %) sa liečilo na artériovú hypertenziu, 191/200 (95,5 %) mali dyslipoproteinémiu, všetci mali stukovatenie pečene.
Pacienti boli polymorbídni, navštevovali viaceré ambulancie. Priemerný vek žien bol 63,5 roka, priemerný vek mužov bol 59,9 roka. Vzhľadom na vek pacientov zaznamenali sme u nich aj dlhšie trvanie DM, čo taktiež zvyšuje pravdepodobnosť vzniku jeho chronických komplikácií. Zarážajúca bola skutočnosť, že 24 % pacientov nebolo liečených na diabetickú neuropatiu napriek tomu, že ju mali uvedenú ako diagnózu v rámci komplikácií DM. Tento fakt svedčí o nedostatočnej edukácii pacientov o ich ochorení a komplikáciách, ktoré sú s ním spojené.
Základom liečby diabetickej neuropatie je snaha dosiahnuť dlhodobú euglykémiu, úprava životného štýlu s dostatkom fyzickej aktivity, redukcia hmotnosti a zákaz fajčenia [12]. V liečbe diabetickej neuroaptie, ktorá vychádza zo známych patogenetických mechanizmov, majú dominantné postavenie prípravky ALA (kys. tioktovej). Sú takmer 100 % hradené zo zdravotného poistenia.
Alfalipoová kyselina je antioxidačná látka s účinkami koenzýmu mitochondriálnych multienzýmových komplexov (koenzým cyklu trikarboxylových kyselín). Zaraďujeme ju medzi podpornú patogenetickú liečbu [13]. Zmierňuje pálenie, parestézie, tŕpnutie, bolesť.
Liečba diabetickej neuropatie sa zvyčajne začína infúznym podaním lieku počas 5 – 10 dní v dávke 600 mg a potom pokračujeme perorálnou dávkou 600 mg denne. Užíva sa nalačno alebo 30 – 60 min pred prijatím potravy, zapíja sa dostatočným množstvom tekutiny [14]. Alfalipoová kyselina prináša významnú úľavu pozitívnych symptómov a bolesti, avšak bez zmeny objektívneho nálezu či elektromyografického obrazu. Liečba je dobre tolerovaná a bezpečná.
Podľa viacerých výskumov správne edukovaní diabetici v porovnaní s needukovanými žijú dlhšie, kvalitnejšie, trpia menším množstvom komplikácií. Nezaťažujú zároveň natoľko zdravotný aj sociálny systém. Kvalitne vykonaná edukácia diabetika v spolupráci s lekárom sa považuje za najvýznamnejšie opatrenia pri prevencii a kvalitnej liečbe diabetu [1].
ZÁVER
V roku 2017 sme v Slovenskej republike podľa Národného centra zdravotníckych informácií (NCZI) evidovali 354 726 diabetikov (165 285 mužov, 189 441 žien), čo predstavuje 6 517 prípadov na 100 000 obyvateľov. Odborníci predpokladajú, v súlade s údajmi Medzinárodnej diabetologickej federácie, že ďalších 150 tisíc ľudí zatiaľ nevie o tom, že majú DM. Epidemický nárast počtu diabetikov súvisí nielen s predlžujúcou sa dĺžkou dožitia, ale aj s epidémiou obezity a nezdravým životným štýlom [15,16].
Zistenie pokročilej fibrózy alebo cirhózy pečene má pre osud pacienta s DM 2 podstatný význam, keďže choroby pečene sú 4. najčastejšou príčinou mortality u pacientov s diabetom [17].
U všetkých pacientov s DM s už raz zistenými zvýšenými tzv. pečeňovými testami by mala byť stanovená príčina poškodenia pečene a pacienti by mali byť dispenzarizovaní [3]. Treba však dať pozor na skutočnosť, že pacienti vo všetkých štádiách NASH vrátane pokročilej fibrózy a cirhózy môžu mať hodnoty tzv. pečeňových testov v referenčnom rozmedzí.
Vďaka vysokej prevalencii NAFLD u pacientov s DM2 by títo pacienti mohli profitovať zo skríningu fibrózy pečene a vhodnou metódou skríningu by mohlo byť práve vyšetrenie prostredníctvom tranzientnej elastografie (prístroj FibroScan).
Použitie štandardizovaného Michiganského dotazníka v kombinácii s Neurotestom je postačujúce pre skríning diabetickej neuropatie v ambulantnej praxi [3]. Ich výhodou je časová a finančná nenáročnosť, okamžitý výsledok a možnosť ich použitia v bežných ambulantných podmienkach. Ďalšou výhodou je možnosť ich použitia pri sledovaní dynamiky už potvrdenej neuropatie.
Výsledky nášho prieskumu odhalili nedostačujúce vedomosti vybranej skupiny pacientov s DM o možnosti ochorenia na diabetickú polyneuropatiu. Táto častá komplikácia DM je poddiagnostikovaná a dokonca aj pri diagnostikovaní v nedostatočnej miere liečená.
Potrebné je preto zvýšiť edukáciu o diabetickej polyneuropatii u pacientov s DM aj mimo diabetologických a neurologických ambulancií (napr. interná, hepatologická, kardiologická, ambulancia všeobecného praktického lekára) vzhľadom na polymorbiditu týchto pacientov. Zvýši sa tak záchyt tohto ochorenia a v konečnom dôsledku sa aj zmenšia výdavky zdravotných poisťovní na liečbu pokročilých komplikácií DM ako je napr. diabetická noha s dlhodobou liečbou rán a amputáciou časti dolnej končatiny.
Literatúra
1. Barkasi D. Sociálny pracovník ako súčasť multidisciplinárneho tímu pri zvládaní ochorenia diabetes mellitus: 9–21. In: Belovičová M, Vansáč P. Zborník príspevkov Dni praktickej obezitológie a metabolického syndrómu 2017. Warszawa: Instytut Wydawniczy Humannum 2017.
2. Grofík M, Turčanová-Koprušáková M, Kurča E. Skríning diabetickej neuropatie v ambulantnej praxi. Súč Klin Pr 2015; 1: 43–48.
3. Brúha R. Screening jaterního poškození u pacientú s diabetes mellitus 2. typu. Gastroent Hepatol 2015; 69 (4): 365–367. doi: 10.14735/amgh2015 365.
4. Belovičová M. Vybrané choroby pečene a ich dopad na verejné zdravie. Bardejov: SSPO 2018.
5. Belovičová M, Belovičová L. Nefarmakologický prístup v liečbe obezity. Interná med 2015; 15 (9): 405–408.
6. Francque SM, van der Graaff D, Kwanten WJ. Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: Pathophysiological mechanisms and implications. J Hepatol 2016; 65 (2): 425–443. doi: 10.1016/j.jhep.2016.04.005.
7. Brúha R. Přístup k pacientúm s jaterními chorobami. Vnitř Lék 2015; 61 (11 Suppl 4): 4S6–4S12.
8. Belovičová M, Belovičová L, Švirková H. Transient elastography in diagnostic of NAFLD in obese patients – our experience. Clin Exp Hepatology 2015; 1 (2): 75.
9. Wah Kheong C, Nik Mustapha NR, Mahadeva S. A randomized trial of silymarin for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15 (12): 1940–1949. doi: 10.1016/j.cgh.2017.04.016.
10. Holomáň J, Slobodová Ľ. Silymarín – EBM reevaluácia tradičného hepatika: využitie v klinickej praxi. Lek Obz 2018; 67 (12): 408–411.
11. Hannah WN, Harrison SA. Effect of weight loss, diet, exercise, and bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease. Clin Liver Dis 2016; 20 (2): 339–350. doi: 10.1016/j.cld.2015.10.008.
12. Hajaš G. Diabetická neuropatia – súčasné možnosti liečby. Súč Klin Pr 2015; 11 (2): 41–48.
13. Thiogamma. Dostupné na: www.sukl.sk
14. Bartoušek J. Léčba diabetické polyneuropatie. Studie TOSS. Interní Med 2003; 5 (4): 202–206.
15. Haluzík M. Obezita a diabetes mellitus 2. typu: 25–30. Základy obezitologie. Praha: Galén 2016.
16. Fábryová Ľ, Holéczy P a kol. Diabezita. Diabetes a obezita – nerozlučné dvojičky. Brno: Facta Medica 2019.
17. Brúha R, Dvořák K, Petrtýl J. Onemocnění jater u diabetikú. Vnitř Lék 2013; 59 (7): 546–550.
doc. MUDr. Mária Belovičová, PhD., mim. prof.1–3
MUDr. Ján Kaňuch4
doc. RNDr. Pavol Matula, CSc.5
1 Interná ambulancia so zameraním na dia gnostiku a liečbu chorôb pečene, Remedium, s. r. o.
2 Vysoká škola zdravotníctva a sociálnej práce v Bratislave, pracovisko Michalovce a Prešov
3 Slovenská spoločnosť praktickej obezitológie (SSPO)
4 Ambulancia všeobecného praktického lekára pre dospelých, Raslavice
5 Klinika rádioterapie a onkológie, Východoslovenský onkologický ústav, Košice
belsalvita@zoznam.sk